“吃了奥希替尼，肿瘤又长了？”
“耐药后还能用什么药？”
“听说第四代靶向药要来了，是真的吗？”
在肿瘤科门诊，每天都有使用三代EGFR靶向药后病情进展的患者前来寻求后续治疗方案。
肺癌是亚太地区最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%。令人关注的是，亚洲肺腺癌患者中EGFR突变率高达40-60%，远高于西方人群的10%左右。
第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）如奥希替尼的问世，显著改善了EGFR突变非小细胞肺癌患者的预后。然而耐药问题始终如影随形，成为悬在患者头上的“达摩克利斯之剑”。
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耐药：并非治疗的终点
展开剩余82%耐药并非治疗的终点，而是治疗策略转换的信号。根据共识，EGFR-TKI的耐药可分为两种不同类型：
原发性耐药：指初始治疗3个月内即出现疾病进展，发生率约20%-30%。这种耐药主要与治疗初始已存在的其他EGFR突变或相关信号通路激活有关。
获得性耐药：指患者接受EGFR-TKI治疗后达到缓解或稳定状态3个月以上后出现的疾病进展，占比70%-80%。这种耐药是在治疗过程中逐渐发展形成的。
耐药后的疾病进展模式也呈现显著差异：
寡进展（约15%-47%患者）：指出现≤3个可进行局部治疗的转移性病灶进展，常见部位包括中枢神经系统、肺、淋巴结和骨骼。
广泛进展：指跨多个系统的广泛性进展，无法通过局部治疗有效控制。
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破解耐药密码：机制决定策略
耐药机制的复杂性要求建立“检测-分类-干预”的完整路径。根据共识，三代EGFR-TKI耐药机制主要分为三类：
1.EGFR依赖性耐药（靶内耐药）
主要特点是出现了新的EGFR突变，如C797X突变（一线耐药：7-15%；二线耐药：10-26%），以及L792X、L718Q等。这些突变改变了EGFR蛋白结构，使三代药物无法有效结合。
2.非EGFR依赖性耐药（靶外耐药）
最常见的是MET扩增（一线耐药：7-37%；二线耐药：5-50%），还包括HER2扩增、KRAS突变、RET/ALK/NTRK融合等旁路激活机制，以及组织学转化（如转为小细胞肺癌，发生率2%-15%）。
3.未知耐药机制
尽管研究不断深入，仍有40%-50%的一线耐药和30%-40%的二线耐药机制不明，这要求临床医生在缺乏明确靶点的情况下制定经验性治疗方案。
3、精准检测：耐药后管理的第一步
“耐药后首要是明确原因，而非盲目换药。”吴一龙教授对检测提出了明确建议：
组织活检仍是金标准：优先获取组织样本进行检测，不仅能分析基因变异，还能发现组织学转化。
液体活检可作为补充：当组织获取困难时，液体活检（如ctDNA）可作为有效替代，但其阴性结果需谨慎解读，仅能揭示60%-70%的耐药机制。
检测技术选择：推荐使用覆盖至少100个基因的大panel二代测序（NGS）进行全面分析。若NGS不可及，至少应覆盖EGFR和MET信号通路。MET扩增检测需采用荧光原位杂交（FISH）验证。
3、耐药后治疗：个体化精准方案
基于不同耐药机制和进展模式，共识提出了差异化的治疗策略：
1.寡进展患者的治疗
对于寡进展患者，推荐在继续原EGFR-TKI治疗基础上联合局部治疗：
立体定向放疗（SBRT）：精准打击进展病灶
手术切除：特别适用于需要获取组织进行耐药分析的情况
射频消融/冷冻消融：微创介入手段
研究显示，在TKI治疗基础上联合立体定向放疗，可使中位生存期延长至42个月，显著优于单纯靶向治疗。
2.广泛进展患者的治疗
对于广泛进展患者，需根据耐药机制选择系统性治疗方案：
针对特定耐药机制：EGFR C797X突变：第四代EGFR-TKIs如BDTX-1535已展现曙光，I期临床试验显示客观缓解率达55%，疾病控制率90.9。对于C797S单突变患者，可尝试换用第一/二代EGFR-TKI。
MET扩增/过表达：奥希替尼联合MET抑制剂（如赛沃替尼、特泊替尼）的“双靶向方案”成为首选。SAVANNAH研究中，高MET扩增患者ORR达56%，中位PFS约7.4个月。
HER2异常：新型抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗（T-DXd）显示出潜力。
小细胞肺癌转化：采用依托泊苷+铂类（EP）方案，联合安罗替尼可延长中位生存期至14个月。
3.机制不明患者的治疗：
对于缺乏明确靶点的患者，含铂双药化疗仍是基石方案（中位PFS约5个月）。新型治疗策略不断涌现：
免疫联合方案：如ORIENT-31研究证实，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物及化疗可改善疗效。
ADC药物：2025年ELCC会议公布的ORCHARD研究显示，奥希替尼联合TROP2 ADC药物Dato-Dxd治疗耐药患者，ORR达36%-43%，中位PFS达9.5-11.7个月。
双特异性抗体：埃万妥单抗（抗EGFR-MET双抗）联合化疗已被FDA/NMPA批准用于耐药患者
“耐药不是终点，而是精准治疗的新起点。”吴一龙教授强调，“建立‘检测先行、机制驱动、动态调整’的治疗理念至关重要。在分子诊断技术与新型治疗手段的双重驱动下，许多靶外耐药，尤其是MET扩增以及HER2异常导致的耐药正在获得精准的治疗方案。
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